在我们看来，细菌和肿瘤这两个名声都不太好的事物之间，似乎并没有太多瓜葛。但科学家很早就发现，肿瘤细胞中经常藏有为数不少的细菌。科学家们猜测，细菌有可能是肿瘤生态系统中的重要组成部分。因为受到实验条件的限制，并没有实锤的证据证明这些推测。终于，在今年5月出版的科学杂志上，以色列科学家发表了他们关于人类肿瘤中菌群生长情况的最新成果。这项研究涉及1000多份不同的肿瘤组织样本，肿瘤类型包括脑瘤、骨肿瘤、乳腺癌、胰腺癌以及黑色素瘤等。研究人员们惊奇地发现，肿瘤中存在与其相适应的细菌并非是少数例外，而可能是普遍规律。

这不禁让我们产生疑问：这些细菌出没在癌细胞中，它们是想干什么“坏事”吗？它们的行为是否可能为人类所用，变成我们对抗癌症的“绝密武器”？

来源：《科学》杂志官网

　最新突破，新在何处？

为了了解癌细胞内的细菌，首先要精确测定它们的含量，从而进一步厘清细菌与肿瘤间的关联性，而仅这一步就要克服诸多困难。首先，从绝对数量上来看，肿瘤细胞中的细菌数量相当微小，对它们进行高效率的观测和统计并不容易。

其次，来自各个实验环节的污染都可能对结果的可信度造成干扰，如何尽量避免污染是科研人员们必须考虑的问题。

为了解决上述问题，科研人员设置了多个对照组，以尽可能地保证结果的科学性。同时他们还利用一套计算机过滤系统，来去除肿瘤样品外各种混入的细菌。最终，研究人员从各种人类肿瘤中成功提取到了其中的活细菌样品，并且扫描电镜的观察结果显示，这些细菌喜好聚集在癌细胞的细胞核附近。

来自一千多个样本的分析结果让这项研究的规模堪称史无前例，确切地证明了细菌与肿瘤间存在密切关系。这其中不止在于细菌对肿瘤组织存在明显的偏好性，还在于特定的肿瘤会吸引特定的（标志物）细菌。值得一提的是，本次研究还发现乳腺癌组织是人类肿瘤中含有细菌种类数量最多，菌群数目最大的一种。

此外，研究还发现细菌不光栖身于肿瘤中，还可能会聚集于肿瘤中的人体免疫细胞内部，这些细菌可能会对免疫疗法的效果起到增强或者减弱的作用。本次研究中就发现，当黑色素瘤样本中含有大量内生细菌时，它们对免疫疗法的应答效果要比细菌很少时好得多。

T细胞攻击肿瘤组织示意图，来源：Freepik.com

肿瘤为什么会成为“藏污纳垢”的场所？

那么，肿瘤为什么这么惹细菌喜欢呢？这项研究的作者认为，从生化环境的角度考虑，肿瘤细胞简直就是细菌的天堂。肿瘤是一个复杂的生态系统，除了肿瘤细胞本身以外，免疫细胞、间质细胞、血管以及神经等都会在肿瘤处大量汇聚。这样的复杂环境将会让细菌总能在其中找到适合自身生长繁殖的场所。特别是在肿瘤内部这样的缺氧、酸性环境中，免疫反应受到抑制，对于细菌而言简直是如同温床一样的美妙存在。

还有一个问题，为什么细菌也会挑三拣四，对寄生的肿瘤存在偏好性呢？研究人员分析称，这是因为细菌对于肿瘤生成的某些副产物有偏好，而不同种类的肿瘤（甚至不同患者身上的同类肿瘤）产生的此类化学物质又有所不同，最终出现不同肿瘤会吸引不同细菌的现象。例如，研究人员分别分析了吸食与不吸食香烟的肺癌患者的肿瘤组织，发现其中含有的细菌种类和数量差异明显。且吸烟者肺部肿瘤中细菌的基因组分析表明，它们对尼古丁和烟焦油一类物质的代谢能力更强。

来源：Freepik.com

让细菌成为抵抗癌症的“纳米核弹头”

接下来，为了把这项成果真正转化为我们在临床上对抗癌症的武器，科研人员们将从两个方面继续深入开展研究。

首先，我们还需要从机理上回答一系列暂时没有揭开的谜团。例如，细菌跟肿瘤之间的这种共生关系到底有哪些“猫腻”，细菌是单纯以吸收肿瘤组织的营养为生，还是肿瘤本身的生长也能从细菌的寄生中得到好处？另外肿瘤生长到什么阶段细菌开始有明显的繁殖行为？这些细菌最终到底是会促进还是会阻碍肿瘤的生长？对于不同的化学乃至免疫疗法而言，当细菌们存在时，肿瘤对药物的应答行为又有哪些变化？

其次，如果我们进一步开启想象力，有没有可能将肿瘤寄生细菌为我所用，变成人类对抗肿瘤的杀手锏呢？答案是大有希望。事实上，相关的研究一直在进行中。例如，我们可以利用基因工程对细菌进行改造，让它们拥有一系列特殊的能力。

这些能力包括，携带药物成分，穿越人体组织的运输能力。攻击目标明确，精准抵达肿瘤细胞内部的导航能力；感受局部生化信号，根据人类需求开展抗癌行动的执行能力。

听起来是不是非常不可思议？然而，科学家们已经在很大程度上让这些设想成为了现实！

拜基因工程所赐，让细菌能够携带具有抗癌作用的药物成分并不是困难的事情。而细菌对特定肿瘤组织的偏好性又可以让它们坚定航向不“跑偏”，最终在肿瘤处达到尽可能高的富集浓度。最妙的是，很多经过基因改造的细菌可以在临界浓度下发生“溶菌”（即因细菌细胞膜破裂造成细菌死亡的现象），并随着自身的破裂而释放出抗癌物质。没有发生溶菌的“余孽”又可以在肿瘤处继续繁殖，直到再次达到临界浓度，反复“折磨”癌细胞……

“纳米核弹头”狂奔向前，来源：Freepik.com

在可预见的未来，人类与癌症的斗争仍将持续，但我们与之一战的决心绝不会有任何退缩。随着人类对癌症认识的逐步深入，展现在我们面前的是越来越多的前景和可能。希望有朝一日，基于基因工程改造细菌的“纳米核弹头”能够为人类冲锋陷阵，直捣黄龙。

参考文献：

1. The human tumor microbiome is composed of tumor type–specific intracellular bacteria

https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973