一个三维结构揭示了我们大脑中一个独特的分子开关是如何使我们产生饱腹感的，这一发现可能有助于开发改进的抗肥胖药物。无论吃多少东西都一直处于饥饿状态，对于大脑食欲控制方面存在遗传缺陷的人来说是一种日常斗争，而且他们往往以严重肥胖而告终。

在2021年4月15日发表在《科学》上的一项研究中，魏兹曼科学研究所的研究人员与来自伦敦玛丽女王大学和耶路撒冷希伯来大学的同事一起，揭示了大脑中饥饿主开关的作用机制：黑皮素受体4，或简称MC4受体。

他们还阐明了这个开关是如何被setmelanotide（Imcivree）激活的，这种药物最近被批准用于治疗由某些基因变化引起的严重肥胖症。这些发现对调节饥饿的方式有了新的认识，并可能有助于开发更好的抗肥胖药物。

MC4受体存在于一个叫做下丘脑的大脑区域，在一个神经元群内，该神经元通过处理各种能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。当MC4被激活或 "开启 "时它发出指令，使人们感到饱腹，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹，而当我们的能量水平下降时，下丘脑集群产生一种 "进食时间 "激素，使MC4受体失活或关闭，发出 "变得饥饿"的信号。在我们进食后，第二种 "我吃饱了 "的荷尔蒙被释放。它与MC4上的同一活性部位结合，取代饥饿激素并使受体重新开启，使我们回到饱腹的默认状态。而MC4失活的突变就是导致一部分人不断感到饥饿的原因。

MC4是抗肥胖药物的主要目标，如setmelanotide正是因为它是一个开关：打开它可以控制饥饿，同时绕过所有其他与能量有关的信号。但直到现在，人们还不知道这个饥饿开关到底是如何工作的。

新的研究从一个家庭的困境开始，其中至少有八个成员被持续的饥饿感所困扰，他们都是严重的肥胖者--其中大多数人的身体质量指数超过70，也就是说，大约是标准值的三倍。令人感到震惊的是，这个家庭的困境是由于家族中的一个基因突变造成的：一个影响MC4受体的突变。观察结果显示，setmelanotide通过进入MC4受体的结合部位激活MC4受体，也就是说，它直接击中发出饱腹感信号的分子开关，甚至比天然的饱腹感荷尔蒙更有效。事实证明，该药物还有一个令人惊讶的帮手：一种钙离子加强了药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家们发现，与该药物类似，钙也能协助天然的饱腹感荷尔蒙。

MC4的结构还显示，该药物的进入导致受体的结构变化；这些变化似乎启动了神经元内的信号，导致饱腹感的产生。该研究已经解释了MC4受体的突变如何能够干扰这种信号传递，从而导致永无止境的饥饿，并最终导致肥胖。

由MC4受体（蓝色）和它激活的几种蛋白质形成的复合物的三维结构，MC4的结合袋中有一个Setmelanotide分子（粉红色）和一个钙离子（绿色）。资料来源：魏茨曼科学研究所

此外，科学家们已经确定了使MC4与同一家族的类似受体有关键区别的热点。这应该使我们有可能设计出只与MC4结合的药物，避免与其他受体相互作用可能造成的副作用。

"Shalev-Benami说："我们的发现可以帮助开发出更好、更安全的抗肥胖药物，这些药物将更精确地针对MC4。